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奧希替尼用于經吉非替尼治療進展后的晚期NSCLC老年男性患者一例

2019-12-2 作者:陳琳   來源:腫瘤資訊 我要評論0

眾所周知,肺癌的發病率和死亡率居惡性腫瘤首位,確診時65%-70%的患者已經為Ⅲb/Ⅳ期。晚期非小細胞肺癌NSCLC)患者的5年生存率僅約15.8%,1年生存率僅為30%-40%。近期,針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變的靶向治療已經取得了突破性的進展,給晚期NSCLC患者帶來了新的希望。吉非替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑,為第一個被批準上市治療局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC的靶向藥物。但在服用吉非替尼治療一年左右,大部分患者會陸續出現耐藥,其中發生T790M突變是最常見的原因。對于經吉非替尼治療后耐藥且存在T790M突變的患者,奧希替尼的上市給他們帶來了希望。在臨床實踐中的使用情況又是如何的呢?現與大家分享一例吉非替尼治療進展后換用奧希替尼治療的老年男性晚期肺腺癌病例。

案例資料

患者,男,71歲,2008年3月因反復咳嗽、咯血、聲嘶2月余,完善胸部CT顯示:左肺上葉見一不規則軟組織密度團塊影,邊緣毛糙,邊界尚清,大小約7.9*7.8cm,增強掃描輕度不均勻強化,左肺上動脈及上靜脈局部受侵,左側胸腔少量積液。行經皮肺穿刺活檢:“左肺組織”,查見腺癌。完善基因檢測,EGFR突變檢測示19-del。

查體

ECOG評分1分,NRS評分0分,雙側頸部及鎖骨上及余淺表淋巴結未捫及腫大,胸廓正常,左上肺呼吸音稍低,余肺呼吸音清,未聞及確切干濕啰音,無胸膜摩擦音;竇性心率,律齊,各瓣膜未聞及確切雜音,腹部查體陰性,雙下肢不腫,病理征陰性。

既往史

否認高血壓、糖尿病史。

初步診斷

左肺上葉腺癌伴淋巴結轉移T4N2M1 IV期 EGFR(+),ALK/ROS1(-)。

治療經過

患者病情較晚,無手術指征,于2018年3月27日開始口服吉非替尼250mg qd靶向治療。2018年5月復查CT,右肺團塊影較前明顯縮小,療效評價為部分緩解(PR),繼續口服吉非替尼靶向治療,定期復查隨訪?;颊叱霈F骨痛,2019年5月8日復查CT:左肺上葉見不規則軟組織密度團塊影,呈淺分葉,邊緣毛糙,最大截面約5.3*3.5cm,增強掃描輕度不均勻強化;掃及多個頸、胸椎、雙側多根肋骨、雙側肩胛骨、右側鎖骨、右側肱骨多發混合型骨質破壞,考慮廣泛骨轉移?;颊呒膊∵M展,口服吉非替尼13月余,考慮耐藥。二次活檢查耐藥基因,有T790M陽性突變,患者2019年5月29日開始服用奧希替尼 80mg qd,同時予唑來膦酸抑制破骨細胞活性、抗骨轉移治療?;颊咛弁窗Y狀減輕,骨轉移癥狀得到改善。一月后復查CT,肺部病灶較前縮小,建議患者繼續三代靶向藥的治療,定期復查隨訪。

討論

肺癌是世界上最為常見的惡性腫瘤之一,其中NSCLC占肺癌總數的80%左右,而在NSCLC中肺腺癌患者的預后差,5年生存率低。高轉移性是肺腺癌高病死率的一個重要的原因,一般在患者病發就診時,均已經發生不同程度的癌細胞轉移。以鉑類為基礎的化療有效率僅為30%-40%,1年生存率僅為30%-40%。隨著分子生物學技術的發展和對發病機制從細胞、分子水平的進一步認識,肺癌靶向治療已經進入了一個全新的時代。

NSCLC患者最常見的EGFR突變為19外顯子缺失和21外顯子L858R突變。吉非替尼是第一個被批準上市治療局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC的靶向藥物,它的作用機制可能是通過抑制EGFR酪氨酸激酶,從而阻斷EGFR下游激活細胞增殖、細胞遷移、血管生成和細胞存活的信號傳導過程。吉非替尼治療NSCLC的中位PFS為9.6個月,出現耐藥的原因有很多種,但是最常見的就是T790M突變,在突變占比約為60%,其他還有HER2擴增、c-MET擴增、KRAS突變、BRAF突變、PIK3CA突變、EGFR 20外顯子插入突變,轉變為小細胞肺癌等。吉非替尼耐藥后,推薦二次活檢,存在T790M突變的患者,推薦使用奧希替尼治療。

奧希替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者,中位PFS長達18.9個月,OS近39個月。AURA3 研究旨在針對經 EGFR-TKI 治療進展后存在 EGFR T790M 突變陽性的晚期 NSCLC 患者,比較接受奧希替尼與鉑類聯合培美曲塞化療的療效與安全性。研究納入來自 18 個國家及地區的 126 個中心的 419 例患者,均為一線 EGFR-TKI 治療失敗后經組織活檢證實為 T790M 突變陽性?;颊叩闹形荒挲g為62歲(20-90歲),15%的患者≥75歲,64%的患者為女性,32%的患者為白人,65%的患者為亞裔,68%的患者不吸煙,所有的患者PS評分為0或1,54%的患者發生了遠處轉移,其中包括34%的腦轉移,23%的肝轉移以及42%的骨轉移。所有患者按 2:1 的比例隨機分組,分別接受奧希替尼(N=279,80 mg,每日一次口服)和鉑類(N=140,[順鉑 75 mg/m2 或卡鉑曲線下面積(AUC)為 5] 聯合培美曲塞(500 mg/m2)化療治療,3 周為 1 個周期,共 6 個周期;可培美曲塞維持治療)。主要研究終點為研究者評估的無進展生存期(PFS)。研究結果提示,奧希替尼治療組的中位 PFS 顯著高于鉑類 + 培美曲塞治療組(10.1 個月vs. 4.4 個月;P<0.001),差異具有統計學意義。兩組的總體緩解率(ORR)為65% vs. 29%。兩組的持續緩解時間(DoR)為11個月 vs. 4.2個月。

FLAURA 研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究,共納入556例既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的NSCLC患者,旨在評價奧希替尼VS當前標準EGFR TKI方案(SOC組:吉非替尼或厄洛替尼)的有效性與安全性。556例患者隨機分組至奧希替尼組(N=279)和SOC組(吉非替尼N=183,厄洛替尼N=94)?;颊叩闹形荒挲g為64歲(26-93),54%的患者<65歲,63%的患者為女性,62%的患者為亞裔,64%的患者是不吸煙的,5%的患者分期為IIIB,95%的患者分期為IV,63%的患者為EGFR外顯子19缺失,37%的患者為EGFR外顯子21 L858R突變,5名患者同時伴有T790M突變。研究結果提示,兩組的中位無進展生存期(mPFS)為18.9 個月vs. 10.2個月,具有顯著的統計學差異。兩組的總體緩解率(ORR)為77% vs. 63%。兩組的持續緩解時間(DoR)為17.6個月 vs. 9.6個月。

本例患者出現吉非替尼耐藥后,二次活檢基因檢測提示存在T790M陽性突變,更換為奧希替尼治療后,療效明顯。目前奧希替尼已獲批一線治療適應證,使廣大患者多了一種治療選擇,希望將來可進一步提高患者的生存時間及生活質量。



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