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兩項瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗啟動,來看試驗方案!

2020-2-11 作者:龔志忠   來源:醫咖會 我要評論0
Tags: 瑞德西韋  新冠肺炎  

2020年1月31日,新英格蘭醫學雜志(NEJM)發表了一篇題為“First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States”的文章,介紹了美國首例確診的新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎患者。醫生在對該病人進行治療的過程中,給予了尚未獲批的藥物Remdesivir(瑞德西韋,吉利德在研藥物)進行試驗性治療,發現患者的病情迅速得到了控制和好轉。

Remdesivir(GS-5735),是由吉利德(Gilead)公司開發研制的用于治療埃博拉病毒和馬爾堡病毒感染的藥物,它是一種新型核苷酸類似物前藥,屬于病毒RdRp蛋白的抑制劑,Remdesivir在體內作為RdRp蛋白的底物,摻入到病毒合成的新RNA鏈中,從而阻斷病毒基因組的合成,達到有效抑制病毒復制的作用。

Remdesivir目前是仍處于臨床試驗階段的試驗性藥物,在此前的體外實驗中,Remdesivir顯示出廣譜的抗病毒作用,對包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒在內的多種病毒都有顯著的抑制作用。按照吉利德公司的說法,目前針對Remdesivir治療埃博拉病毒感染的II期臨床試驗中,效果良好。而由于2019-nCoV的結構與埃博拉病毒類似,研究人員對Remdesivir同樣能夠有效治療新型冠狀病毒肺炎抱有很大的希望。



圖為Remdesivir化學結構式

此次由首都醫科大學作為申辦方,中國醫學科學院作為合作方,中日友好醫院曹彬教授牽頭的Remdesivir治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗,已經于2020年2月5日在中國武漢金銀潭醫院等多家收治新型冠狀病毒肺炎患者的醫院中正式開展。該臨床試驗共包括2個項目,分別針對輕癥/中癥患者、重癥患者,評價Remdesivir在治療新型冠狀病毒肺炎中的有效性和安全性。

Remdesivir治療輕癥或中癥2019-nCoV肺炎隨機臨床試驗方案

(臨床試驗登記編號:NCT04252664)

ClinicalTrials.gov鏈接:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664

1、研究設計:隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床試驗

1.1 研究類型:臨床研究(干預)

1.2 預計樣本量:308人

1.3 分組:隨機

1.4 干預:平行干預

1.5 隱匿:患者、醫護人員、研究人員、結局評估人員

1.6 預計開始招募時間:2020年2月5日

1.7 預計結果截止日期:2020年4月10日

1.8 預計研究完成日期:2020年4月27日

2、研究分組

2.1 實驗組:患者入組第1天給予Remdesivir200mg負荷劑量,之后每天靜脈注射100mg,持續治療9天

2.2 對照組:患者入組第1天給予安慰劑200mg負荷劑量,之后每天靜脈注射100mg,持續治療9天

3、結局指標

3.1 主要結局指標

臨床治愈時間(Time to Clinical Recovery,TTCR)(時間窗:至28天)

(1)TTCR定義:以小時為單位,定義為從開始治療到發熱、呼吸頻率、血氧飽和度恢復到正常水平,咳嗽緩解,且持續72小時以上。

(2)癥狀緩解恢復到正常的標準:

發熱:腋溫≤36.6℃,或口腔溫度≤37.2℃,或直腸溫度或耳溫≤37.8℃

呼吸頻率:≤24次/分(室內空氣下)

血氧飽和度:>94%(室內空氣下)

咳嗽:輕度或無(咳嗽程度按“重度、中度、輕度、無”進行分級)

3.2 次要結局指標

(1)全因死亡(時間窗:至28天)

(2)呼吸加重的發生頻率(時間窗:至28天)

定義為在室內空氣下SPO2≤94%或PaO2/FiO2<300mmHg,且需要吸氧或更高級的呼吸機支持。

(3)退燒時間(針對入組時發熱的患者)(時間窗:至28天)

(4)咳嗽轉為輕度或不再有咳嗽癥狀的時間(針對入組時存在重度或中度咳嗽的患者) (時間窗:至28天)

(5)呼吸困難轉為輕度或無呼吸困難的時間(呼吸困難按“重度、中度、輕度或無”分級,針對入組時存在重度或中度呼吸困難的患者)(時間窗:至28天)

(6)需要吸氧或無創通氣的頻率(時間窗:至28天)

(7)上呼吸道咽拭子2019-nCoV RT-PCR檢測轉為陰性的時間(時間窗:至28天)

(8)上呼吸道咽拭子中2019-nCoV病毒載量的減少量(通過病毒載量曲線下面積進行評估)(時間窗:至28天)

(9)需要機械通氣的頻率(時間窗:至28天)

(10)嚴重不良事件的發生頻率(時間窗:至28天)

4、入組標準

4.1 年齡≥18歲,并簽署知情同意書

4.2 經實驗室檢查(RT-PCR)確認為2019-nCoV感染陽性

4.3 胸部影像檢查證實累及肺組織

4.4 因為以下原因住院:

發熱:腋溫≥36.7℃,或口腔溫度≥38.0℃,或直腸溫度或耳溫≥38.6℃

呼吸頻率:在室內空氣下>24次/分或有咳嗽癥狀(二者至少存在1項)

4.5 距離發病時間≤8天

4.6 受試者同意并愿意接受被隨機分配至任何一個治療組

4.7 受試者同意在完成該研究的第28天之前不參加其他任何在研藥物研究

5、排除標準

5.1 醫生認為參與本項研究不符合受試者最大利益,或存在任何不能保證本研究方案安全執行的情況

5.2 患有嚴重的肝臟疾?。ㄈ鏑hild Pugh評分≥C級、AST超過正常上限值5倍)

5.3 室內空氣下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

5.4 已知對Remdesivir藥物存在過敏反應

5.5 已知存在重度腎功能不全(估計腎小球濾過率≤30mL/min/1.73m2 )或正在接受連續性腎臟替代治療、血液透析、腹膜透析的患者

5.6 懷孕或母乳喂養中,或用藥前檢查妊娠結果陽性的患者

5.7 將在72小時內被轉移到不是本次研究地點的另一家醫院

5.8 在篩查評估之前的30天內接受過任何針對2019-nCoV的其他試驗性治療(超說明書用藥、同情用藥或試驗相關)

Remdesivir治療重癥2019-nCoV肺炎隨機臨床試驗方案

(臨床試驗登記編號:NCT04257656)

ClinicalTrials.gov鏈接:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

1、研究設計:隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床試驗

1.1 研究類型:臨床研究(干預)

1.2 預計樣本量:452人

1.3 分組:隨機

1.4 干預:平行干預

1.5 隱匿:患者、醫護人員、研究人員、結局評估人員

1.6 預計開始招募時間:2020年2月5日

1.7 預計結果截止日期:2020年4月3日

1.8 預計研究完成日期:2020年5月1日

2、研究分組

2.1 實驗組:患者入組第1天給予Remdesivir200mg負荷劑量,之后每天靜脈注射100mg,持續治療9天

2.2 對照組:患者入組第1天給予安慰劑200mg負荷劑量,之后每天靜脈注射100mg,持續治療9天

3、結局指標

3.1 主要結局指標

臨床改善時間(Time to Clinical Improvement,TTCI)(時間窗:至28天)

(1)TTCI定義:以天為單位,定義為從開始治療到住院情況降低2個級別所需要的時間。

(2)住院情況按嚴重程度分為6級

6級:死亡

5級:ICU,需要ECMO(體外膜肺氧合)和/或IMV(有創機械通氣)支持治療

4級:ICU或住院,需要NIV(無創通氣)或HFNC(高流量鼻導管給氧)治療

3級:住院,需要吸氧,但不需要NIV或HFNC治療

2級:住院,不需要吸氧治療

1級:出院

3.2 次要結局指標

(1)住院情況(時間窗:7、14、21、28天)

按照上述分級,分別在7、14、21、28天對患者進行住院情況的評估

(2)到出院的時間或至NEWS(National Early Warning Score)≤2分持續24h的時間(時間窗:28天)

(3)全因死亡(時間窗:28天)

(4)機械通氣的持續時間(時間窗:28天)

(5)ECMO的持續時間(時間窗:28天)

(6)吸氧的持續時間(時間窗:28天)

(7)住院時間(天)(時間窗:28天)

(8)上呼吸道或下呼吸道咽拭子2019-nCoV RT-PCR檢測結果轉為陰性的時間(時間窗:28天)

(9)上呼吸道或下呼吸道咽拭子中2019-nCoV病毒載量的減少量(通過病毒載量曲線下面積進行評估)(時間窗:28天)

(10)嚴重藥物不良事件的發生頻率(時間窗:28天)

4、入組標準

4.1 年齡≥18歲,并簽署知情同意書

4.2 經實驗室檢查(RT-PCR)確認為2019-nCoV感染陽性

4.3 胸部影像檢查證實累及肺組織

4.4 在室內空氣下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

4.5 距離發病時間≤12天

4.6 受試者同意并愿意接受被隨機分配至任何一個治療組

4.7 受試者同意在完成該研究的第28天之前不參加其他任何在研藥物研究

5、排除標準

5.1 醫生認為參與本項研究不符合受試者最大利益,或存在任何不能保證本研究方案安全執行的情況

5.2 患有嚴重的肝臟疾?。ㄈ鏑hild Pugh評分≥C級、AST超過正常上限值5倍)

5.3 室內空氣下SaO2/SPO2≤94%,或PaO2/FiO2<300mgHg

5.4 已知對Remdesivir藥物存在過敏反應

5.5 已知存在重度腎功能不全(估計腎小球濾過率≤30mL/min/1.73m2 )或正在接受連續性腎臟替代治療、血液透析、腹膜透析的患者

5.6 懷孕或母乳喂養中,或用藥前檢查妊娠結果陽性的患者

5.7 將在72小時內被轉移到不是本次研究地點的另一家醫院

5.8 在篩查評估之前的30天內接受過任何針對2019-nCoV的其他試驗性治療(超說明書用藥、同情用藥或試驗相關)



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